«Отчаянные домохозяйки» — это история о четырёх совсем разных женщинах, чья жизнь за безупречными фасадами их домов далека от идеальной картинки. Каждая из них пытается справиться со своим кризисом. Одна переживает унизительный развод, другая, выйдя замуж по расчету, понимает, что задыхается в золотой клетке. Третья изо всех сил делает вид, что её семья совершенна, а четвёртая пожертвовала блестящей карьерой и теперь не узнаёт себя в зеркале.

Их размеренное существование взрывает трагедия. Их общая подруга, Мэри Элис Янг, неожиданно сводит счёты с жизнью. Этот шокирующий поступок становится тем самым камнем, который выносит на поверхность все скрытые течения и тайны, копившиеся годами за закрытыми дверями. Женщины начинают понимать, что они почти ничего не знали о той, кто казалась самой благополучной из них.

С этого момента сериал становится не просто драмой о личных проблемах, а острой сатирой и детективом в одном флаконе. Повествование от лица самой Мэри Элис, которая теперь наблюдает за происходящим, придаёт истории особую остроту и иронию. Она видит, как её друзья, пытаясь разобраться в причинах её ухода, сами начинают раскрывать свои самые тёмные секреты и бороться за то, что для них действительно важно.